الجزء الثاني من سلسلة أبحاث Deep GUNA المكونة من جزأين حول بيولوجيا السيتوكين، للممارسين.
كُتب هذا المقال للجمهور المتخصص ويعتمد بشكل مباشر على المواد المرجعية السريرية المنشورة لشركة GUNA حول السيتوكينات. وهو ذو طبيعة تعليمية، ويلخص علم المناعة السيتوكيني كخلفية لمجموعة منتجات السيتوكين منخفضة الجرعة من GUNA، ولا يحل محل الحكم السريري أو المشورة الطبية الشخصية.
تغطى الجزء الأول من هذه السلسلة علم المناعة السيتوكيني العام، وتوازن Th1/Th2، ومرجعاً كاملاً لـ IL-1 إلى IL-5. يواصل هذا المقال المرجع من IL-6 إلى IL-12 - النطاق الكامل الذي تقدمه GUNA كعلاجات إنترلوكين فردية منخفضة الجرعة - ثم يغطي عائلات الإنترفيرون وعامل نخر الورم، وعوامل تحفيز المستعمرات، وعوامل النمو المحولة والوبائية، وجزيئات الالتصاق، ويختتم بجدول GUNA الخاص بالاستخدام السريري.
IL-6
تسوق إنترلوكين 06 (IL6)
ينشأ IL-6 من الخلايا البلعمية، والخلايا الليفية، ونخاع العظم، والأوعية الدموية، وبعض الخلايا التائية، والخلايا البائية المحفزة بـ IL-1، ومولدات الضد، والميتوجينات، والسموم الداخلية. يثبط إنتاج IL-1 البلعمي و IFN-γ، مشكلاً حلقة تغذية راجعة، ويحفز الخلايا البائية المنتجة للغلوبولين المناعي وتكاثر الخلايا التائية في الغدة الزعترية/الطرفية. بالتعاون مع IL-1، يحفز تمايز الخلايا اللمفاوية التائية "القاتلة"، ويحفز بروتينات المرحلة الحادة في الكبد - الفيبرينوجين، والبروتين النشواني أ في المصل، وألفا-2-ماكروغلوبولين. ينشط خلايا NK ويلعب دوراً في تكون الخلايا العظمية والتمثيل الغذائي للعظام.
يزداد IL-6 في داء السكري من النوع 1، وأمراض الغدة الدرقية الالتهابية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتصلب الجهازي، والصدفية، وأنواع مختلفة من السرطانات. يؤثر على تطور السرطان عن طريق التصاق الخلايا وحركتها، وتكون الصفائح الدموية، وتعبير مستضدات الورم، وتكاثر الخلايا السرطانية - الأورام التي يحفزها IL-6 تشمل سرطان الجلد، وسرطان الخلايا الكلوية، وسرطان البروستاتا، وساركوما كابوسي، وسرطان المبيض، واللمفوما، وسرطان الدم، والورم النقوي المتعدد.
تشمل الاضطرابات المرتبطة بالشيخوخة المرتبطة بـ IL-6 مرض الزهايمر، وتصلب الشرايين، والتهاب الغدة الدرقية؛ يتوافق IL-6 مع الشيخوخة عبر الأنواع، ويقلل تقييد النظام الغذائي و DHEA من ارتفاع IL-6 المرتبط بالشيخوخة. يُشار أيضاً إلى IL-6 في فيروس نقص المناعة البشرية، والتهاب المفاصل الروماتويدي، ومرض كاسلمان، والأعراض المتلازمة لورم القلب المخاطي، والإنتان، وأمراض المفاصل الالتهابية (يلاحظ ارتفاع IL-6 الزليلي في التهاب المفاصل الروماتويدي).
العلاقة الهرمونية تسير في الاتجاهين: الكورتيكوستيرويدات تمنع تعبير IL-6، ولكن الإجهاد والالتهاب يرفعان IL-6، الذي يحفز عامل إطلاق الكورتيكوتروبين، مما يرفع الكورتيكوستيرويدات في حلقة تغذية راجعة سلبية. كما يمنع الإستروجين تعبير IL-6 - كل من انقطاع الطمث واستئصال المبيض يزيدان من مستويات IL-6 في المصل وإفرازه من قبل الخلايا وحيدة النواة، ويمنع الإستراديول إنتاج خلايا ستروما نخاع العظم والخلايا بانية العظم.
IL-7، IL-8، IL-9
تسوق IL-7 · IL-8 · IL-9
ينشأ IL-7 من نخاع العظم والخلايا اللحمية للغدة الزعترية. يحفز تكاثر الخلايا البائية الأولية، والخلايا التائية الناضجة، والسمية الخلوية.
ينشأ IL-8 من الخلايا البلعمية وحيدة النواة، والخلايا التائية النشطة، والخلايا البطانية والظهارية، والعدلات. وهو منشط كيميائي للخلايا العدلة، والخلايا وحيدة النواة، والخلايا اللمفاوية، والخلايا القاعدية، والحمضات، ويحفز نشاط الخلايا الحبيبية، ويرفع من تنظيم ELAM-1 و ICAM-1، مما يعزز التصاق الخلايا العدلة والعبور عبر البطانة الوعائية.
ينشأ IL-9 من الخلايا التائية المساعدة CD4 وبعض الأورام اللمفاوية البائية، ويعتمد على IL-4، و IL-10، و IL-2. يعزز تكاثر الخلايا التائية CD8، ويثبط إنتاج الليمفوكينات من الخلايا التائية CD4+ المنتجة لـ IFN-γ، ويزيد من إنتاج الغلوبولين المناعي وتكاثر الخلايا البدينة.
IL-10، IL-11، IL-12
تسوق IL-10 · IL-11 · IL-12
ينشأ IL-10 من الخلايا التائية CD4، والخلايا اللمفاوية التائية CD8+ النشطة، والخلايا اللمفاوية البائية، والبلعميات، والخلايا البدينة النشطة، والخلايا الظهارية. وهو مضاد للالتهاب، ويعمل جنبًا إلى جنب مع IL-4 و IL-13: يخفض تنظيم إنتاج IL-1، و IFN-γ، و TNF-α من البلعميات، ويمنع إنتاج IFN-γ المحفز بـ IL-2 من قبل خلايا NK، ويمنع تعبير MHC الفئة II المحفز بـ IL-4/IFN-γ على الخلايا وحيدة النواة. يحفز تكاثر الخلايا البائية، ويثبط إنتاج أكسيد النيتريك، ويكبح نشاط الخلايا اللمفاوية في الدم المحيطي - وهي خاصية مهمة سريريًا في رفض الطعم.
ينشأ IL-11 من الخلايا اللحمية العظمية والخلايا الليفية، ويعمل كمتماثل لـ IL-6 - يمكن أن يحل محل IL-6 في تحفيز بروتينات المرحلة الحادة في الكبد. يعزز تكوين اللمفاويات ونمو الخلايا المكونة للدم، وإفراز الغلوبولين المناعي للخلايا البائية المعتمد على الخلايا التائية، وإنتاج الصفائح الدموية، ويحفز تعبير IL-6 بواسطة الخلايا التائية CD4+.
ينتج IL-12 عن طريق الخلايا اللمفاوية التائية والبائية، والخلايا القاتلة الطبيعية (NK)، والبلعميات؛ ويثبط إنتاجه بواسطة IL-4 و IL-10. يعزز تطور Th1 (يتعارض مع IL-4)، ويحفز إنتاج IFN-γ بواسطة خلايا NK والخلايا التائية (مما يعزز تكوين Th1)، ويثبط تخليق IgE عن طريق IFN-γ. يحفز خلايا NK، ويعمل كعامل نمو للخلايا التائية النشطة وعامل نضج للخلايا التائية السامة للخلايا.
الإنترفيرونات
تتراوح مجموعة إنترلوكين GUNA الفردية من IL-1 حتى IL-12؛ ولا تقدم الإنترلوكينات التي تتجاوز IL-12 (IL-13 وما فوق) كعلاجات فردية من GUNA بجرعات منخفضة، ولا يشملها هذا المرجع للممارسين.
تسوق Guna INF A (IFN-α) · Guna INF Y (IFN-γ)
يرتكز نوعان من الخلايا التائية على استجابة الإنترفيرون: الخلايا التائية "القاتلة" السامة للخلايا، التي تفحص العدوى والأورام الخبيثة وتفرز جزيئات سامة، والخلايا التائية "المساعدة"، التي تتعاون مع الخلايا اللمفاوية البائية الناضجة في نخاع العظم لإنتاج الأجسام المضادة. تنتج الخلايا التائية المساعدة الإنترفيرون والسيتوكينات استجابةً لتحدي المستضد. على المستوى الأوسع: يحارب الإنترفيرون الأمراض المعدية، ويزيد من نشاط البلعمة للخلايا البلعمية، ويزيد من النشاط السام للخلايا اللمفاوية.
ينتج IFN-α و IFN-β عن طريق الكريات البيضاء والخلايا الليفية على التوالي. كلاهما يتمتع بخصائص مضادة للفيروسات، وينشط الخلايا البلعمية، ومضاد للتكاثر، ويزيد من تعبير MHC الفئة الأولى.
ينتج IFN-γ بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK). وهو مضاد للفيروسات، ويقود تطور Th1 من Th0 بينما يثبط Th2، وهو أقوى عامل منشط للخلايا البلعمية في الجسم. يزيد من تعبير MHC من النوع الأول والثاني - مما يعزز تقديم المستضد - ويحفز تعبير VCAM وتمايز الخلايا التائية السامة للخلايا، ويعارض عمل IL-4، ويعزز تخليق IgG2 بواسطة الخلايا التائية النشطة.
السموم الخلوية: TNF-α و TNF-β
تسوق Guna TNF
يتم إنتاج TNF-α بواسطة البلاعم، والخلايا البدينة، والخلايا اللمفاوية التائية - يتم تحفيز البلاعم بواسطة IFN-γ، ويتم إنتاج TNF-α أيضًا عندما يحفز الإنترفيرون عامل تثبيط الهجرة (MIF)، أو عندما يتم تحفيز الخلايا اللمفاوية التائية بواسطة السموم الداخلية. عند التركيزات العالية الناجمة عن السموم الداخلية، تكون التأثيرات حمّية (عبر إطلاق PGE₂ أو IL-1)، وتدفع إنتاج بروتينات الطور الحاد، وتحفز إنتاج أكسيد النيتريك؛ وتؤدي المستويات العالية المطولة إلى الهزال. عند التركيزات المنخفضة، يزيد TNF-α من الاستجابة الالتهابية، ويحفز تعبير ICAM-1، و VCAM-1، و E-selectin، ويعزز قتل الكائنات الحية الدقيقة داخل الخلايا مثل الليشمانيا والمتفطرة السلية، وينشط الكريات البيضاء لإنتاج IL-6 ومزيد من TNF-α.
ينتج TNF-β عن طريق الخلايا التائية النشطة. يحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا المتحولة، أو المصابة بالفيروسات، أو الخلايا السرطانية، ويحفز وظائف PMN (الخلايا العدلة متعددة الأشكال النووية) المؤثرة، ويحلل الخلايا السرطانية مباشرةً.
عوامل تحفيز المستعمرات و TGF
تسوق Guna GCSF · Guna TGF Beta 1
ينشأ G-CSF و GM-CSF - عامل تحفيز مستعمرات الخلايا الحبيبية وعامل تحفيز مستعمرات الخلايا الحبيبية/البلعمية - من الخلايا وحيدة النواة، والخلايا اللمفاوية التائية، والخلايا الليفية، والخلايا البطانية. ويشاركون في الالتهاب الحاد ويحفزون العدلات؛ بالإضافة إلى ذلك، ينشط GM-CSF وظائف الحمضات والبلعميات أحادية النواة المؤثرة. قد تكون البلاعم السنخية مصدرًا لـ GM-CSF، حيث تنتج ما يتراوح بين مرتين إلى ثلاث مرات أكثر من البلاعم الضابطة، وتعد الخلايا اللمفاوية التائية الموجودة في الشعب الهوائية مصدرًا آخر - تتضمن التهابات الشعب الهوائية في الربو IL-4، و IL-13، و GM-CSF، و IL-3، و IL-5 في دورة تديم تنشيط الحمضات. ينشط TNF-β العدلات ويزيد من التصاق الكريات البيضاء بالبطانة الوعائية.
يتواجد عامل النمو المحول (TGF-β) كعائلة مكونة من خمسة أشكال متساوية - تنشأ TGF-β1 و β2 و β3 من جينات منفصلة ولكنها ترتبط بنفس المستقبلات عالية التقارب. هذه الببتيدات المغذية تحفز تكاثر وتمايز أنواع مختلفة من الخلايا، المشتقة من الخلايا التائية، والصفائح الدموية، والخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا وحيدات النواة؛ يثبط TGF-β تكاثر وتنشيط الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. في مواقع الإصابة، يجذب TGF-β الذي تطلقه الصفائح الدموية الخلايا وحيدات النواة وينشط إزالة حبيباتها، وينظم IL-1، وعامل نمو الأرومة الليفية (FGF)، وعامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)، وTNF-α، ويثبط إنتاج الكولاجيناز. إذا طال التعبير عن TGF-β، فإن النتيجة هي تليف تدريجي - وهي آلية متورطة في التهاب كبيبات الكلى التكاثري الميزانجي، واعتلال الكلى السكري، والتليف الرئوي، والتصلب الجهازي. ينظم TGF-β أيضًا جزيئات الالتصاق، والإنتغرينات، وإنتاج المصفوفة خارج الخلوية.
عوامل النمو البشرية وعوامل نمو الخلايا الليفية
تسوق Guna EGF · Guna FGF
يرتبط عامل النمو البشري (EGF) بـ TGF، ويبلغ طوله حوالي 50 حمضًا أمينيًا، وهو عضو في عائلة بروتينية أكبر تضم أيضًا بعض البروتينات الفيروسية. إنه ببتيد مغذي يحفز تكاثر وتمايز أنواع الخلايا، ومحفز قوي لتكاثر الخلايا النجمية. لا يتم تصنيع EGF بواسطة الخلايا العصبية النامية، على الرغم من أن نظيره TGF-α يتم التعبير عنه في الدماغ؛ يمكن الكشف عنه في الأنسجة والدم أثناء تكوين الخلايا الدبقية، ويؤثر على شكل الخلايا النجمية، ويحفز تنظيم الجلوتامين.
توجد عوامل نمو الأرومة الليفية (FGFs) في جميع أنحاء الأنسجة الطرفية كعوامل قوية لتكاثر الخلايا؛ الدماغ والغدة النخامية هما مصدران غنيان بشكل خاص لعامل النمو الأساسي FGF.
جزيئات سطح الخلية وجزيئات الالتصاق
تم تحديد حوالي 300 بنية مختلفة على سطح الخلية. كمصطلح جماعي، يشمل ذلك جزيئات الالتصاق، ومجمعات MHC، ومستقبلات السيتوكين — ترتبط الروابط بهذه البنى عبر مبدأ القفل والمفتاح، على الرغم من أن آلية نقل الإشارة الأساسية لا تزال غير مفهومة جيدًا للكثير منها. يمكن أن يحدث تعبير المستقبلات في غضون دقائق من التحفيز؛ عادة ما يصل تركيز المستقبلات إلى ذروته في غضون 2-6 ساعات ويعود إلى طبيعته في غضون 24 ساعة، مع إما تساقط المستقبلات من سطح الخلية أو إعادة امتصاصها بعد الاستخدام.
يؤدي الالتهاب المتغير إلى إفراز جزيئات الالتصاق داخل الخلايا (ICAMs)، ويحمل كل نوع من الخلايا جزيئات سطحية مميزة للالتصاق — CD4 و CD8، على سبيل المثال، تحدد مجموعات خلايا مناعية معينة. تتطلب عدة خطوات التهابية رئيسية هذا الاتصال المباشر بين الخلايا للالتصاق: التعرف على المستضد وتقديمه، تحفيز الاستجابة المناعية الخلطية، تنشيط الخلايا التائية السامة للخلايا والبلاعم، وهجرة الخلايا المناعية. يحدث تنظيم مستقبلات الالتصاق صعودًا أو هبوطًا عبر السيتوكينات المحفزة أو المثبطة التي تفرز محليًا.
تلعب جزيئات الالتصاق دورًا موثقًا في الأمراض الالتهابية المزمنة، وأمراض المناعة الذاتية، وتكوين النقائل. يؤدي التعرض المزمن للسموم إلى زيادة في إمداد مستقبلات الالتصاق، مما يزيد من هجرة الخلايا المناعية إلى المناطق المصابة. في جدران الشرايين على وجه التحديد، تسمح جزيئات ICAMs للبلاعم والخلايا الوحيدات النواة بالارتباط وتصبح خلايا رغوية؛ تطلق هذه الخلايا الرغوية مواد مؤكسدة تحول LDL إلى LDL مؤكسد مسبب لتصلب الشرايين، مما يغير التعبير الجيني، وينتج تضخمًا وحيد النسيلة شبيهًا بالورم الحميد، وفي النهاية تصلب الشرايين.
يتم التعرف على نوعين رئيسيين من جزيئات الالتصاق: السيليكتينات — بروتينات شبيهة بالليكتين تتواجد عندما يتم تحفيز البطانة الداخلية بواسطة الذيفانات الداخلية البكتيرية، IL-1، الثرومبين أو TNF-α — وأعضاء العائلة الفائقة للغلوبولين المناعي، بما في ذلك VCAM و ICAM-1 و ICAM-2 (التي يتم تحفيزها بواسطة IL-1/TNF-α)، والإنتغرينات، وبروتينات ربط الغضروف.
يرتبط النشاط الالتهابي مباشرة بكثافة تعبير جزيئات الالتصاق. يؤدي الإفراط في تعبير السيليكتين إلى زيادة كبيرة في هجرة الخلايا المتعادلة، مما يساهم في الالتهاب المزمن؛ يؤدي الإفراط في تعبير ICAM-1 على البطانة في المناطق المصابة إلى استمرار الالتهاب، وبشكل خاص، يمكن الخلايا الليمفاوية من المرور عبر الحاجز الدموي الدماغي لدى مرضى التصلب المتعدد. تلخص مادة GUNA الصورة السريرية للإفراط في تعبير ICAM على النحو التالي: (1) مرتبط بزيادة خطر الإصابة بأمراض القلب؛ (2) ينظم الاستجابة الالتهابية في التصلب المتعدد؛ (3) يستحق الفحص لتحدي ضد الجيارديا، أو الملوية البوابية، أو الكلاميديا؛ (4) يستحق فحص العلامات الحيوية الالتهابية وتناول المكملات وفقًا لذلك.
جدول الاستخدام السريري
تختتم كتيب GUNA المرجعي قسم السيتوكينات بجدول للاستخدامات السريرية المحتملة (العلاجية أو التشخيصية) حسب السيتوكين:
ملاحظة حول التصلب المتعدد والإنترفيرونات
تختتم المادة المرجعية لـ GUNA بملاحظة تتعلق باختيار الإنترفيرون على وجه التحديد: التصلب المتعدد هو مرض مناعي ذاتي تهاجم فيه الخلايا التائية بروتين المايلين الأساسي (MBP) والبروتين الدهني البروتيني (PLP)؛ يمكن تحفيز مرض شبيه بالتصلب المتعدد في الحيوانات باستخدام MBP أو PLP بالإضافة إلى مساعد، وهناك صلة محتملة بفيروس الحصبة نظرًا لتكوينه الشبيه بالمايلين. التصلب المتعدد أكثر شيوعًا وشدة لدى النساء، وعادة ما يكون مزمنًا ومتفاقمًا، ويصيب ما يقدر بـ 300 ألف أمريكي. يتم علاجه بشكل أساسي بالنظام الغذائي والتمارين الرياضية، مع استخدام الستيرويدات ومثبطات المناعة للحالات الحادة. كانت تجارب الإنترفيرون-γ للتصلب المتعدد مخيبة للآمال - حيث حفزت الجهاز المناعي بطريقة أدت إلى تفاقم المرض - بينما بدا الإنترفيرون-β أكثر واعدة، حيث يثبط الجهاز المناعي مفرط النشاط ويعدل نشاط الإنترفيرون-γ.
بشكل منفصل، تشير حواشي GUNA إلى أن الإنترفيرون α-2 كان أول بروتين بشري نقي أثبت فعاليته في علاج السرطان، وكان بمثابة النموذج الأولي لـ IL-2 والسيتوكينات الأخرى المنظمة للنمو - المستخدمة في ابيضاض الدم النقوي المزمن، وبالاشتراك مع الريتينويدات، قادر على إحداث انحدار في سرطانات الخلايا الحرشفية. كما أنه يثبط تكاثر الأوعية الدموية والبطانة، وهو أمر ذو صلة بعلاج الميلانوما، والورم الكلوي الخبيث، والورم الوعائي الدموي، وله تطبيقات تشخيصية وتصويرية محتملة في سرطان المبيض والقولون والمستقيم.
المنتجات المميزة
إنترلوكين 06 (IL6)
جرعة منخفضة من IL-6، يشارك في تخليق البروتينات الحادة، والحمى، وإشارات المناعة والغدد الصماء.
عامل نخر الورم من جونا (TNF)
جرعة منخفضة من عامل نخر الورم، أساسي في سلسلة الالتهابات الحادة والاستجابة السامة للخلايا.
استكشف مجموعة جونا الكاملة — طريقة جونا، السيتوكينات ومنتجات طريقة جونا الأخرى.
غير متأكد أي علاج مناسب لك؟
جرب مكتشف العلاجات الطبيعية الخاص بنا، أو تواصل مع فريقنا للحصول على التوجيه.
القراءة ذات الصلة
المصدر: GUNA، كتيب المرجع السريري *Cytokines*، الصفحات 20-38.
الوسوم: بحث جونا العميق، مقالات جونا، السيتوكينات