חלק 2 מתוך סדרת Deep GUNA Research בת שני חלקים על ביולוגיית הציטוקינים, למטפלים.
מאמר זה נכתב עבור קהל מטפלים ומתבסס ישירות על חומרי העיון הקליניים שפרסמה GUNA עצמה בנושא ציטוקינים. אופיו חינוכי: הוא מסכם את האימונולוגיה של הציטוקינים כרקע לקו מוצרי הציטוקינים במינון נמוך של GUNA, ואינו מחליף שיקול דעת קליני או ייעוץ רפואי אישי.
חלק 1 בסדרה זו עסק באימונולוגיה כללית של ציטוקינים, באיזון Th1/Th2 ובסקירה מלאה של IL-1 עד IL-5. מאמר זה ממשיך את הסקירה מ-IL-6 עד IL-12 — מכלול התרופות שמציעה GUNA כתרופות אינטרלוקין בודדות במינון נמוך — ולאחר מכן דן במשפחות האינטרפרון וגורם נמק הגידולים, בגורמים מעוררי מושבות, בגורמי גדילה טרנספורמיים ואפידרמליים ובמולקולות הידבקות, ונחתם בטבלת השימוש הקליני של GUNA עצמה.
IL-6
לחנות אינטרלוקין 06 (IL6)
IL-6 מופק ממקרופאגים, פיברובלסטים, מח עצם, אנדותל כלי הדם, תאי T מסוימים, ומתאי B שהופעלו על ידי IL-1, וכן מאנטיגנים, ממיטוגנים ומאנדוטוקסינים. הוא מעכב את הייצור המקרופאגי של IL-1 ו-IFN-γ ובכך יוצר לולאת משוב, ומגרה תאי B המייצרים אימונוגלובולינים וכן התרבות של תאי T בתימוס ובהיקף הגוף. בנוסף, יחד עם IL-1 הוא מחולל התמיינות של לימפוציטי T "קוטלים", ומגרה חלבוני פאזה חריפה בכבד — פיברינוגן, עמילואיד A בסרום, α2-מקרוגלובולין. הוא מפעיל תאי NK ותורם לאוסטאוקלסטוגנזה ולמטבוליזם העצם.
IL-6 מוגבר בסוכרת מסוג 1, במחלות דלקתיות של בלוטת התריס, בדלקת מפרקים שגרונתית, בסקלרוזיס מערכתי, בפסוריאזיס ובסרטנים שונים. הוא משפיע על התקדמות הסרטן באמצעות הידבקות ותנועתיות תאים, תרומבופואזה, ביטוי אנטיגנים של הגידול והתרבות תאי סרטן — הגידולים שמגורים על ידי IL-6 כוללים מלנומה, קרצינומה של תאי הכליה, קרצינומה של הערמונית, סרקומת קפושי, קרצינומה של השחלה, לימפומה, לוקמיה ומיאלומה נפוצה.
הפרעות הקשורות בהזדקנות שמקושרות ל-IL-6 כוללות מחלת אלצהיימר, טרשת עורקים ודלקת בלוטת התריס; IL-6 מתואם עם הזדקנות בין מינים, והגבלה תזונתית ו-DHEA מפחיתים את העלייה הקשורה לגיל ברמות IL-6. IL-6 מעורב גם ב-HIV, בדלקת מפרקים שגרונתית, במחלת קסלמן, בתסמינים הפרה-ניאופלסטיים של מיקסומה לבבית, בספסיס ובמחלת מפרקים דלקתית (ברמות מוגברות של IL-6 בנוזל הסינוביאלי נראות ב-RA).
הקשר ההורמונלי פועל בשני הכיוונים: גלוקוקורטיקואידים מעכבים את ביטוי IL-6 אך מתח ודלקת מעלים את IL-6 אשר מחולל את גורם משחרר הקורטיקוטרופין, ומעלה קורטיקוסטרואידים בלולאת משוב שלילית. גם אסטרוגן מעכב את ביטוי IL-6 — גם גיל המעבר וגם כריתת שחלות מעלים את רמות IL-6 בסרום ואת הפרשתו על ידי תאים מונונוקלאריים, ואסטרדיול מעכב ייצור על ידי תאי סטרומה של מח העצם ותאים אוסטאובלסטיים.
IL-7, IL-8, IL-9
לחנות IL-7 · IL-8 · IL-9
IL-7 מופק מתאי סטרומה של מח העצם והתימוס. הוא מגרה התרבות של תאי אב של תאי B, תאי T בוגרים וציטוטוקסיות.
IL-8 מופק מפגוציטים מונונוקלאריים, תאי T מופעלים, תאי אנדותל ואפיתל ונויטרופילים. הוא מפעיל כמוטקטי של נויטרופילים, מונוציטים, לימפוציטים, בזופילים ואאוזינופילים, מגרה פעילות גרנולוציטים, ומעלה את הביטוי של ELAM-1 ו-ICAM-1, ובכך משפר הידבקות נויטרופילים ודיאפדזיס.
IL-9 מקורו בתאי T עוזרים מסוג CD4 ובחלק מלימפומות B, והוא תלוי ב-IL-4, IL-10 ו-IL-2. הוא מקדם התרבות של תאי T מסוג CD8, מעכב ייצור לימפוקינים בתאי T מסוג CD4+ המייצרים IFN-γ ומגביר ייצור אימונוגלובולינים והתרבות של תאי פיטום.
IL-10, IL-11, IL-12
לחנות IL-10 · IL-11 · IL-12
IL-10 נוצר מתאי T מסוג CD4, לימפוציטי T מסוג CD8+ מופעלים, לימפוציטי B, מקרופאגים, תאי פיטום מופעלים ותאי אפידרמיס. הוא אנטי-דלקתי, ופועל לצד IL-4 וגם IL-13: הוא מפחית את הייצור המקרופאגי של IL-1, IFN-γ ו-TNF-α, מעכב בתאי NK את הייצור המושרה על ידי IL-2 של IFN-γ, ומעכב את ביטוי MHC מחלקה II במונוציטים המושרה על ידי IL-4/IFN-γ. הוא מגרה התרבות של תאי B, מעכב ייצור תחמוצת החנקן, ומדכא את פעילות הלימפוציטים בדם ההיקפי — תכונה בעלת חשיבות קלינית בדחיית שתל.
IL-11 מקורו בתאי סטרומה של העצם ובפיברובלסטים, והוא פועל כהומולוג של IL-6 — הוא יכול להחליף את IL-6 בהשראת חלבוני פאזה חריפה בכבד. הוא מקדם לימפופואזה וצמיחת תאים המטופואטיים, הפרשת אימונוגלובולינים על ידי תאי B התלויה בתאי T, וייצור טסיות, ומשרה ביטוי של IL-6 על ידי תאי T מסוג CD4+.
IL-12 מיוצר על ידי לימפוציטי T ו-B, תאי NK ומקרופאגים; ייצורו מעוכב על ידי IL-4 ו-IL-10. הוא מקדם התפתחות Th1 (ש-IL-4 מתנגד לה), הוא משרה ייצור של IFN-γ בתאי NK ובתאי T (ובכך מעצים עוד את היווצרות Th1), ומעכב סינתזת IgE באמצעות IFN-γ. הוא מגרה תאי NK, ופועל כגורם גדילה לתאי T מופעלים וכגורם התבגרות לתאי T ציטוטוקסיים.
האינטרפרונים
סדרת האינטרלוקינים הבודדים של GUNA נעה מ-IL-1 עד IL-12; אינטרלוקינים מעבר ל-IL-12 (IL-13 ומעלה) אינם מוצעים כתרופות בודדות במינון נמוך של GUNA ואינם מכוסים בסקירה זו למטפלים.
לחנות Guna INF A (IFN-α) · Guna INF Y (IFN-γ)
שני סוגי תאי T מעגנים את התגובה האינטרפרונית: תאי T ציטוטוקסיים "קוטלים", הסורקים זיהום וממאירות ומפרישים מולקולות רעילות, ותאי T "עוזרים", המשתפים פעולה עם לימפוציטי B שהתבגרו במח העצם לייצור נוגדנים. תאי T עוזרים מייצרים אינטרפרון וציטוקינים בתגובה לאתגר אנטיגני. ברמה הרחבה ביותר: אינטרפרון נלחם במחלות זיהומיות, מגביר את הפעילות הפגוציטית של מקרופאגים ומגביר את הפעילות הציטוטוקסית של לימפוציטים.
IFN-α ו-IFN-β מיוצרים על ידי לויקוציטים ופיברובלסטים בהתאמה. לשניהם תכונות אנטי-ויראליות, הם מפעילים פגוציטים, אנטי-פרוליפרטיביים, ומעלים את הביטוי של MHC מחלקה I.
IFN-γ מיוצר על ידי לימפוציטי T ותאי NK. הוא אנטי-ויראלי, מוביל להתפתחות Th1 מ-Th0 תוך עיכוב Th2, והוא הגורם המפעיל מקרופאגים החזק ביותר בגוף. הוא מעלה את הביטוי של MHC מסוג I ו-II — ובכך משפר הצגת אנטיגנים — מגרה ביטוי VCAM והתמיינות של תאי T ציטוטוקסיים, מתנגד לפעולות של IL-4 ומקדם סינתזת IgG2 על ידי תאי T מופעלים.
ציטוטוקסינים: TNF-α ו-TNF-β
לחנות Guna TNF
TNF-α מיוצר על ידי מקרופאגים, תאי פיטום ולימפוציטי T — מקרופאגים מגורים על ידי IFN-γ, ו-TNF-α מיוצר גם כאשר אינטרפרון מפעיל גורם מעכב נדידה (MIF), או כאשר לימפוציטי T מגורים על ידי אנדוטוקסין. בריכוזים גבוהים הנגרמים על ידי אנדוטוקסין, ההשפעות פירוגניות (באמצעות שחרור PGE₂ או IL-1), מניעות ייצור חלבוני פאזה חריפה ומגרות ייצור תחמוצת החנקן; רמות גבוהות לאורך זמן גורמות לקכקסיה. בריכוזים נמוכים, TNF-α מעלה את התגובה הדלקתית, משרה ביטוי של ICAM-1, VCAM-1 ו-E-selectin, מגביר השמדה של אורגניזמים תוך-תאיים כגון Leishmania ו-M. tuberculosis, ומפעיל לויקוציטים לייצר IL-6 ו-TNF-α נוסף.
TNF-β מיוצר על ידי תאי T מופעלים. הוא משרה אפופטוזיס בתאים שעברו טרנספורמציה, בתאים הנגועים בנגיף או בתאי גידול, מגרה פעילות אפקטורית של PMN (נויטרופילים פולימורפונוקלאריים), ומבקע תאי גידול ישירות.
גורמים מעוררי מושבות ו-TGF
לחנות Guna GCSF · Guna TGF Beta 1
G-CSF ו-GM-CSF — גורם מעורר מושבות גרנולוציטים וגורם מעורר מושבות גרנולוציטים-מקרופאגים — מופקים ממונוציטים, לימפוציטי T, פיברובלסטים ותאי אנדותל. הם משתתפים בדלקת חריפה ומגרים נויטרופילים; GM-CSF מפעיל בנוסף את הפונקציות האפקטוריות של אאוזינופילים ופגוציטים מונונוקלאריים. מקרופאגים אלוואולריים עשויים להיות מקור ל-GM-CSF, ומייצרים פי שניים עד שלושה יותר ממקרופאגי ביקורת, ולימפוציטי T הנמצאים בדרכי האוויר הם מקור נוסף — דלקת דרכי האוויר באסתמה כרוכה ב-IL-4, IL-13, GM-CSF, IL-3 ו-IL-5 במחזור שמנציח הפעלת אאוזינופילים. TNF-β מפעיל נויטרופילים ומגביר הידבקות לויקוציטים לאנדותל כלי הדם.
גורם הגדילה הטרנספורמי (TGF-β) קיים כמשפחה של חמש איזופורמות — TGF-β1, β2 ו-β3 נוצרים מגנים נפרדים אך נקשרים לאותו קולטן בעל זיקה גבוהה. אלה פוליפפטידים טרופיים המגרים התרבות והתמיינות של סוגי תאים שונים, ומקורם בתאי T, טסיות, תאי NK ומונוציטים; TGF-β מעכב התרבות והפעלה של תאי T ותאי NK. באתרי פגיעה, TGF-β המשתחרר מטסיות מושך מונוציטים ומפעיל את הדגרנולציה שלהם, מעלה את הביטוי של IL-1, גורם גדילה של פיברובלסטים (FGF), גורם גדילה שמקורו בטסיות (PDGF) ו-TNF-α, ומעכב ייצור קולגנאז. אם הביטוי של TGF-β מתארך, התוצאה היא פיברוזיס מתקדם — מנגנון המעורב בגלומרולונפריטיס פרוליפרטיבית מזנגיאלית, נפרופתיה סוכרתית, פיברוזיס ריאתי וסקלרוזיס מערכתי. TGF-β מווסת גם את ייצור מולקולות ההידבקות, האינטגרינים והמטריקס החוץ-תאי.
גורמי גדילה אפידרמליים ושל פיברובלסטים
לחנות Guna EGF · Guna FGF
גורם גדילה אפידרמלי (EGF) קשור ל-TGF, באורך של כ-50 חומצות אמינו, וחבר במשפחת חלבונים גדולה יותר הכוללת גם חלבונים ויראליים מסוימים. זהו פוליפפטיד טרופי המגרה התרבות והתמיינות של סוגי תאים, ומגרה עוצמתי של התרבות אסטרוציטים. EGF אינו מסונתז על ידי תאי עצב מתפתחים, אף שההומולוג שלו TGF-α מתבטא במוח; הוא ניתן לזיהוי ברקמה ובדם בזמן גליוגנזה, משפיע על מורפולוגיית אסטרוציטים, ומשרה העלאת ביטוי של גלוטמין.
גורמי גדילה של פיברובלסטים (FGFs) נפוצים ברקמות היקפיות כמיטוגנים עוצמתיים; המוח ובלוטת יותרת המוח הם מקורות עשירים במיוחד של FGF בסיסי.
מולקולות על פני התא ומולקולות הידבקות
זוהו כ-300 מבנים שונים על פני התא. כמונח קיבוצי, הוא כולל מולקולות הידבקות, קומפלקסי MHC וקולטני ציטוקינים — ליגנדים נקשרים אליהם לפי עקרון המנעול והמפתח, אף שמנגנון העברת האות הבסיסי עדיין אינו מובן היטב עבור רבים מהם. ביטוי קולטנים יכול להתרחש בתוך דקות מגירוי; צפיפות הקולטנים מגיעה בדרך כלל לשיאה לאחר 2–6 שעות וחוזרת לנורמה בתוך 24 שעות, כאשר הקולטנים נושרים מפני התא או נספגים מחדש לאחר השימוש.
דלקת שהשתנתה מעוררת הפרשה של מולקולות הידבקות תוך-תאיות (ICAMs), וכל סוג תא נושא מולקולות אופייניות על פניו להידבקות — CD4 ו-CD8, למשל, מזהות אוכלוסיות תאי חיסון ספציפיות. כמה שלבים דלקתיים מרכזיים דורשים ישירות מגע הידבקות זה בין תאים: זיהוי והצגת אנטיגנים, השראה של התגובה החיסונית ההומורלית, הפעלת תאי T ציטוטוקסיים ומקרופאגים, ונדידת תאי חיסון. העלאה או הורדה של ביטוי קולטני הידבקות מתרחשות באמצעות ציטוקינים מגרים או מעכבים המופרשים מקומית.
למולקולות הידבקות יש תפקיד מתועד במחלות דלקתיות כרוניות, במחלות אוטואימוניות ובפתוגנזה של גרורות. חשיפה כרונית לרעלנים משרה אספקת יתר של קולטני הידבקות, ומגבירה את נדידת תאי החיסון לאזורים הפגועים. בדפנות העורקים בפרט, ICAMs מאפשרים למקרופאגים ולמונוציטים להיקשר ולהפוך לתאי קצף; תאי קצף אלה משחררים חמצנים שהופכים LDL ל-LDL מחומצן אתרוגני, משנים ביטוי גנים, יוצרים היפרפלזיה מונוקלונלית דמוית גידול שפיר, ובסופו של דבר אתרומה.
מוכרים שני סוגים רחבים של מולקולות הידבקות: סלקטינים — חלבונים דמויי לקטין הנוכחים כאשר האנדותל מגורה על ידי אנדוטוקסינים חיידקיים, IL-1, תרומבין או TNF-α — וחברים של משפחת-העל של האימונוגלובולינים, ובהם VCAM, ICAM-1 ו-ICAM-2 (המגורים על ידי IL-1/TNF-α), אינטגרינים וחלבוני קישור של סחוס.
פעילות דלקתית מתואמת ישירות עם צפיפות ביטוי מולקולות ההידבקות. ביטוי יתר של סלקטינים מביא לעלייה משמעותית בנדידת תאים נויטרופיליים, ותורם לדלקת כרונית; ביטוי יתר של ICAM-1 באנדותל באזורים הפגועים מנציח את הדלקת, ו — באופן בולט — מאפשר מעבר לימפוציטים דרך מחסום הדם-מוח בחולי טרשת נפוצה. החומר של GUNA מסכם את התמונה הקלינית של ביטוי יתר של ICAM כך: (1) קשור בסיכון מוגבר למחלות לב; (2) מעלה את התגובה הדלקתית בטרשת נפוצה; (3) כדאי לבדוק אתגר מול גיארדיה, הליקובקטר או כלמידיה; (4) כדאי לבדוק סמנים ביולוגיים דלקתיים ולהשלים בהתאם.
טבלת שימוש קליני
החוברת העיונית של GUNA חותמת את פרק הציטוקינים בטבלה של שימושים קליניים אפשריים (טיפוליים או אבחוניים) לפי ציטוקין:
הערה על טרשת נפוצה ואינטרפרונים
חומרי העיון של GUNA נחתמים בהערה הרלוונטית במיוחד לבחירת אינטרפרון: טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית שבה תאי T תוקפים את החלבון הבסיסי של המיאלין (MBP) ואת החלבון הפרוטאוליפידי (PLP); ניתן לעורר בבעלי חיים מחלה דמוית MS באמצעות MBP או PLP בתוספת אדג'ובנט, וקיים קשר אפשרי לנגיף החצבת בשל תצורתו הדמויית מיאלין. MS שכיחה וקשה יותר בנשים, בדרך כלל כרונית ומתקדמת, ופוגעת, על פי הערכות, ב-300,000 אמריקאים. היא מטופלת בעיקר בתזונה ובפעילות גופנית, כאשר סטרואידים ותרופות מדכאות חיסון שמורים להחרפות חריפות. ניסויים באינטרפרון-γ בטרשת נפוצה היו מאכזבים — הם גירו את מערכת החיסון באופן שהחריף את המחלה — בעוד שאינטרפרון-β נראה מבטיח יותר, מעכב את מערכת החיסון הפעילה יתר על המידה ומתן את פעילות γ-אינטרפרון.
בנפרד, הערות השוליים של GUNA מציינות כי אינטרפרון α-2 היה החלבון האנושי הטהור הראשון שהוכח כיעיל בטיפול בסרטן, ושימש אב-טיפוס ל-IL-2 ולציטוקינים אחרים המווסתים צמיחה — הוא משמש בלוקמיה מיאלוגנית כרונית, ובשילוב עם רטינואידים מסוגל לגרום לנסיגה בקרצינומות קשקשיות. הוא גם מעכב התרבות של כלי דם ואנדותל, רלוונטי לטיפול במלנומה, בהיפרנפרומה ובהמנגיומה, ובעל פוטנציאל לשימושים אבחוניים ולהדמיה בקרצינומה של השחלה והמעי הגס.
מוצרים נבחרים
אינטרלוקין 06 (IL6)
IL-6 במינון נמוך, המעורב בסינתזה של חלבוני פאזה חריפה, בחום ובאיתות חיסוני-אנדוקריני.
גלו את כל מגוון Guna — GUNA Method, ציטוקינים ומוצרים נוספים של GUNA-Method.
לא בטוחים איזו תרופה מתאימה לכם?
נסו את כלי חיפוש התרופות הטבעיות שלנו, או צרו קשר עם הצוות שלנו לקבלת הכוונה.
לקריאה נוספת
מקור: GUNA, *Cytokines* חוברת עיון קלינית, עמודים 20–38.
תגיות: Deep Guna Research, Guna Articles, ציטוקינים
Get one email a week
Prefer fewer emails? Our weekly newsletter sends our news and one offer, once a week. Unsubscribe at any time.