Parte 2 de una serie de investigación Deep GUNA de dos partes sobre la biología de las citoquinas, para profesionales.
Este artículo está escrito para un público profesional y se basa directamente en el material de referencia clínico publicado por GUNA sobre citoquinas. Es de naturaleza educativa, resumiendo la inmunología de las citoquinas como antecedente de la gama de productos de citoquinas de baja dosis de GUNA, y no reemplaza el juicio clínico ni el consejo médico personalizado.
La parte 1 de esta serie cubrió la inmunología general de las citoquinas, el equilibrio Th1/Th2 y una referencia completa a IL-1 hasta IL-5. Este artículo continúa la referencia desde IL-6 hasta IL-12 —la gama completa que GUNA ofrece como remedios individuales de interleuquinas de baja dosis—, luego cubre las familias de interferones y factores de necrosis tumoral, factores estimulantes de colonias, factores de crecimiento transformante y epidérmico, moléculas de adhesión, y cierra con la tabla de uso clínico propia de GUNA.
IL-6
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IL-6 se deriva de macrófagos, fibroblastos, médula ósea, endotelio vascular, algunas células T, y células B estimuladas por IL-1, antígenos, mitógenos y endotoxinas. Inhibe la producción de IL-1 y IFN-γ por los macrófagos, formando un bucle de retroalimentación, y estimula la proliferación de células B productoras de inmunoglobulinas y de células T tímicas/periféricas. Junto con IL-1, induce la diferenciación de linfocitos T "asesinos" y estimula las proteínas de fase aguda hepáticas: fibrinógeno, amiloide A sérico, α2-macroglobulina. Activa las células NK y desempeña un papel en la osteoclastogénesis y el metabolismo óseo.
IL-6 está aumentada en diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, psoriasis y diversos cánceres. Afecta la progresión del cáncer a través de la adhesión y motilidad celular, la trombopoyesis, la expresión de antígenos tumorales y la proliferación de células cancerosas; los tumores estimulados por IL-6 incluyen melanoma, carcinoma de células renales, carcinoma de próstata, sarcoma de Kaposi, carcinoma de ovario, linfoma, leucemia y mieloma múltiple.
Los trastornos asociados al envejecimiento relacionados con IL-6 incluyen la enfermedad de Alzheimer, la arteriosclerosis y la tiroiditis; IL-6 se correlaciona con el envejecimiento en todas las especies, y la restricción dietética y la DHEA reducen el aumento de IL-6 asociado a la edad. IL-6 también está implicada en el VIH, la artritis reumatoide, la enfermedad de Castleman, los síntomas paraneoplásicos del mixoma cardíaco, la sepsis y la enfermedad articular inflamatoria (se observa IL-6 sinovial elevada en la AR).
La relación hormonal es bidireccional: los glucocorticoides inhiben la expresión de IL-6, pero el estrés y la inflamación elevan la IL-6, lo que induce el factor liberador de corticotropina, elevando los corticosteroides en un bucle de retroalimentación negativa. El estrógeno también inhibe la expresión de IL-6 —la menopausia y la ovariectomía aumentan tanto los niveles séricos de IL-6 como su secreción por células mononucleares, y el estradiol inhibe la producción de células estromales de médula ósea y células osteoblásticas.
IL-7, IL-8, IL-9
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IL-7 se deriva de la médula ósea y las células estromales del timo. Estimula la proliferación de progenitores de células B, células T maduras y citotoxicidad.
IL-8 se deriva de fagocitos mononucleares, células T activadas, células endoteliales y epiteliales, y neutrófilos. Es un activador quimiotáctico de neutrófilos, monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos, estimula la actividad de los granulocitos y regula al alza ELAM-1 e ICAM-1, mejorando la adherencia y la diapédesis de los neutrófilos.
IL-9 proviene de las células T-helper CD4 y algunos linfomas B, y depende de IL-4, IL-10 e IL-2. Promueve la proliferación de células T CD8, inhibe la producción de linfoquinas de células T CD4+ productoras de IFN-γ, y aumenta la producción de inmunoglobulinas y la proliferación de mastocitos.
IL-10, IL-11, IL-12
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IL-10 se genera a partir de células T CD4, linfocitos T CD8+ activados, linfocitos B, macrófagos, mastocitos activados y células epidérmicas. Es antiinflamatoria, trabajando junto con IL-4 e IL-13: regula a la baja la producción de IL-1, IFN-γ y TNF-α por los macrófagos, inhibe la producción de IFN-γ inducida por IL-2 por las células NK, e inhibe la expresión de MHC clase II inducida por IL-4/IFN-γ en monocitos. Estimula la proliferación de células B, inhibe la producción de óxido nítrico y suprime la actividad de los linfocitos de sangre periférica, una propiedad que es clínicamente relevante en el rechazo de injertos.
IL-11 proviene de las células estromales óseas y los fibroblastos, y funciona como un homólogo de IL-6; puede sustituir a IL-6 en la inducción de proteínas de fase aguda en el hígado. Promueve la linfopoyesis y el crecimiento de células hematopoyéticas, la secreción de inmunoglobulinas por las células B dependiente de células T, y la producción de plaquetas, e induce la expresión de IL-6 por las células T CD4+.
IL-12 es producida por linfocitos T y B, células NK y macrófagos; su producción es inhibida por IL-4 y IL-10. Promueve el desarrollo de Th1 (antagonizado por IL-4), induce la producción de IFN-γ por las células NK y T (mejorando aún más la formación de Th1), e inhibe la síntesis de IgE a través de IFN-γ. Estimula las células NK y actúa como factor de crecimiento para las células T activadas y como factor de maduración para las células T citotóxicas.
Los interferones
La gama de interleucinas individuales de GUNA abarca desde IL-1 hasta IL-12; las interleucinas más allá de IL-12 (IL-13 y superiores) no se ofrecen como remedios individuales de baja dosis de GUNA y no se cubren en esta referencia para profesionales.
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Dos tipos de células T anclan la respuesta del interferón: las células T "asesinas" citotóxicas, que detectan infecciones y malignidades y secretan moléculas tóxicas, y las células T "auxiliares", que cooperan con los linfocitos B madurados en la médula ósea para producir anticuerpos. Las células T auxiliares producen interferón y citoquinas en respuesta a un desafío antigénico. A grandes rasgos: el interferón combate las enfermedades infecciosas, aumenta la actividad fagocítica de los macrófagos y aumenta la actividad citotóxica de los linfocitos.
IFN-α e IFN-β son generados por leucocitos y fibroblastos respectivamente. Ambos tienen propiedades antivirales, activan los fagocitos, son antiproliferativos y regulan al alza la expresión de MHC clase I.
IFN-γ es generado por linfocitos T y células NK. Es antiviral, impulsa el desarrollo de Th1 a partir de Th0 mientras que inhibe Th2, y es el factor activador de macrófagos más potente del cuerpo. Aumenta la expresión de MHC tipo I y II — mejorando la presentación de antígenos — estimula la expresión de VCAM y la diferenciación de células T citotóxicas, antagoniza las acciones de IL-4 y promueve la síntesis de IgG2 por las células T activadas.
Citotoxinas: TNF-α y TNF-β
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TNF-α es generado por macrófagos, mastocitos y linfocitos T; los macrófagos son estimulados por IFN-γ, y TNF-α también se produce cuando el interferón desencadena el factor inhibidor de la migración (MIF), o cuando los linfocitos T son estimulados por endotoxinas. A concentraciones altas, inducidas por endotoxinas, los efectos son pirógenos (a través de la liberación de PGE₂ o IL-1), impulsan la producción de proteínas de fase aguda y estimulan la producción de óxido nítrico; niveles altos prolongados causan caquexia. A concentraciones bajas, TNF-α regula al alza la respuesta inflamatoria, induce la expresión de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina, mejora la eliminación de organismos intracelulares como Leishmania y M. tuberculosis, y activa los leucocitos para producir IL-6 y más TNF-α.
TNF-β es producido por células T activadas. Induce la apoptosis en células transformadas, infectadas por virus o tumorales, estimula las funciones efectoras de los PMN (neutrófilos polimorfonucleares) y lisa directamente las células tumorales.
Factores estimulantes de colonias y TGF
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G-CSF y GM-CSF —Factor estimulante de colonias de granulocitos y Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos— se derivan de monocitos, linfocitos T, fibroblastos y células endoteliales. Participan en la inflamación aguda y estimulan los neutrófilos; GM-CSF además activa las funciones efectoras de eosinófilos y fagocitos mononucleares. Los macrófagos alveolares pueden ser una fuente de GM-CSF, produciendo de dos a tres veces más que los macrófagos de control, y los linfocitos T presentes en las vías respiratorias son otra fuente — la inflamación de las vías respiratorias en el asma involucra IL-4, IL-13, GM-CSF, IL-3 e IL-5 en un ciclo que perpetúa la activación de eosinófilos. El TNF-β activa los neutrófilos y aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio vascular.
El factor de crecimiento transformante (TGF-β) existe como una familia de cinco isoformas — TGF-β1, β2 y β3 provienen de genes separados, pero se unen al mismo receptor de alta afinidad. Estos son polipéptidos tróficos que estimulan la proliferación y diferenciación de diferentes tipos de células, derivados de linfocitos T, plaquetas, células NK y monocitos; el TGF-β inhibe la proliferación y activación de los linfocitos T y las células NK. En los sitios de lesión, el TGF-β liberado por las plaquetas atrae a los monocitos y activa su degranulación, regula al alza la IL-1, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el TNF-α, e inhibe la producción de colagenasa. Si la expresión de TGF-β se prolonga, el resultado es una fibrosis progresiva, un mecanismo implicado en la glomerulonefritis mesangial proliferativa, la nefropatía diabética, la fibrosis pulmonar y la esclerosis sistémica. El TGF-β también regula la molécula de adhesión, la integrina y la producción de matriz extracelular.
Factores de crecimiento epidérmico y de fibroblastos
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El factor de crecimiento epidérmico (EGF) está relacionado con el TGF, tiene unos 50 aminoácidos de longitud y es un miembro de una familia de proteínas más grande que también incluye ciertas proteínas virales. Es un polipéptido trófico que estimula la proliferación y diferenciación de tipos celulares, y un potente estimulador de la proliferación de astrocitos. El EGF no es sintetizado por las células neuronales en desarrollo, aunque su homólogo TGF-α se expresa en el cerebro; es detectable en el tejido y la sangre durante la gliogénesis, afecta la morfología de los astrocitos e induce la regulación al alza de la glutamina.
Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se encuentran en todos los tejidos periféricos como potentes mitógenos; el cerebro y la hipófisis son fuentes particularmente ricas de FGF básico.
Moléculas de la superficie celular y moléculas de adhesión
Se han identificado alrededor de 300 estructuras diferentes de la superficie celular. Como término colectivo, esto incluye moléculas de adhesión, complejos MHC y receptores de citocinas — los ligandos se unen a estos mediante un principio de cerradura y llave, aunque el mecanismo de transducción de señales subyacente para muchos aún no se comprende bien. La expresión del receptor puede ocurrir a los pocos minutos de un estímulo; la densidad del receptor suele alcanzar su punto máximo a las 2-6 horas y vuelve a la normalidad en 24 horas, con los receptores desprendidos de la superficie celular o reabsorbidos después de su uso.
La inflamación alterada desencadena la secreción de moléculas de adhesión intercelular (ICAM), y cada tipo de célula transporta moléculas de superficie características para la adhesión — CD4 y CD8, por ejemplo, identifican poblaciones específicas de células inmunes. Varios pasos inflamatorios clave requieren directamente este contacto de adhesión célula-célula: reconocimiento y presentación de antígenos, inducción de la respuesta inmune humoral, activación de linfocitos T citotóxicos y macrófagos, y migración de células inmunes. La regulación al alza o a la baja de los receptores de adhesión ocurre a través de citocinas estimuladoras o inhibidoras secretadas localmente.
Las moléculas de adhesión desempeñan un papel documentado en las enfermedades inflamatorias crónicas, las enfermedades autoinmunes y la patogénesis de la metástasis. La exposición crónica a toxinas induce un exceso de receptores de adhesión, lo que aumenta la migración de inmunocitos a las áreas afectadas. Específicamente en las paredes arteriales, las ICAM permiten que los macrófagos y monocitos se unan y se conviertan en células espumosas; estas células espumosas liberan oxidantes que convierten las LDL en LDL oxidadas aterogénicas, alterando la expresión génica, produciendo una hiperplasia monoclonal benigna similar a un tumor y, en última instancia, ateroma.
Se reconocen dos tipos generales de moléculas de adhesión: selectinas — proteínas tipo lectina presentes cuando el endotelio es estimulado por endotoxinas bacterianas, IL-1, trombina o TNF-α — y miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas, incluidas VCAM, ICAM-1 e ICAM-2 (estimuladas por IL-1/TNF-α), integrinas y proteínas de unión al cartílago.
La actividad inflamatoria se correlaciona directamente con la densidad de expresión de las moléculas de adhesión. La sobreexpresión de selectina provoca un aumento sustancial en la migración de células neutrofílicas, lo que contribuye a la inflamación crónica; la sobreexpresión de ICAM-1 en el endotelio de las áreas afectadas perpetúa la inflamación y, notablemente, permite el paso de linfocitos a través de la barrera hematoencefálica en pacientes con esclerosis múltiple. El material de GUNA resume el cuadro clínico de la sobreexpresión de ICAM como: (1) asociada con un mayor riesgo de enfermedad cardíaca; (2) regula al alza la respuesta inflamatoria en la esclerosis múltiple; (3) vale la pena verificar una confrontación contra giardia, helicobacter o clamidia; (4) vale la pena verificar los biomarcadores inflamatorios y complementar en consecuencia.
Tabla de uso clínico
El folleto de referencia de GUNA cierra su sección de citocinas con una tabla de posibles usos clínicos (tratamiento o diagnóstico) por citocina:
Una nota sobre la esclerosis múltiple y los interferones
El material de referencia de GUNA cierra con una nota relevante específicamente para la selección de interferón: la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune en la que los linfocitos T atacan la proteína básica de la mielina (MBP) y la proteína proteolipídica (PLP); se puede inducir una enfermedad similar a la EM en animales con MBP o PLP más un adyuvante, y existe una posible relación con el virus del sarampión dada su configuración similar a la mielina. La EM es más común y más grave en mujeres, típicamente crónica y progresiva, y afecta a unos 300.000 estadounidenses. Se trata principalmente con dieta y ejercicio, y los esteroides e inmunosupresores se reservan para las exacerbaciones agudas. Los ensayos de interferón-γ para la EM fueron decepcionantes — al estimular el sistema inmunitario de una manera que exacerbaba la enfermedad — mientras que el interferón-β ha parecido más prometedor, al inhibir el sistema inmunitario hiperactivo y moderar la actividad del γ-interferón.
Por separado, las notas a pie de página de GUNA señalan que el interferón α-2 fue la primera proteína humana pura que demostró ser eficaz en el tratamiento del cáncer, y sirvió como prototipo para la IL-2 y otras citocinas reguladoras del crecimiento — utilizada en la leucemia mielógena crónica y, combinada con retinoides, capaz de inducir la regresión en carcinomas de células escamosas. También inhibe la proliferación vascular y endotelial, relevante para el tratamiento del melanoma, el hipernefroma y el hemangioma, y tiene posibles aplicaciones diagnósticas y de imagen en el carcinoma de ovario y colorrectal.
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IL-6 en dosis bajas, implicada en la síntesis de proteínas de fase aguda, fiebre y señalización inmune-endocrina.
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Factor de Necrosis Tumoral en dosis bajas, central para la cascada inflamatoria aguda y la respuesta citotóxica.
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Lectura relacionada
- Citocinas: cómo funcionan los mensajeros del sistema inmunitario
- El método GUNA: Comprender la medicina reguladora fisiológica
Fuente: GUNA, folleto de referencia clínica *Citocinas*, páginas 20–38.
Etiquetas: Investigación profunda de Guna, Artículos de Guna, Citocinas